Qaseem 2007年開始在美國醫師學會（ACP）提出的臨床指南（Guideline），影響很多的基層醫師。在2018年，也根據實證醫學的精神，證據等級按照GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）系統進行分級，而提出的最新建議共六條，其中討論藥物使用適當持續時間的建議 (Qaseem A 2017)。  

ACP指出，雖然直接證據不足以確定藥物治療的適當持續時間，但大多數評估治療益處的研究繼續治療達到5年。在5年治療後繼續治療，可能對一些患者是有益處的，並且在重新評估繼續治療的風險和益處後，可能是適當的。

而來自RCT的研究事後分析（Post hoc analysis）表明，接受雙磷酸鹽（bisphosphonates）藥物，alendronate（Fosamax®  / Fosamax® Plus D ，福善美® ；Binosto ®，骨密妥® ）治療無既發骨折和低骨密度患者（BMD≦-2.5）初始治療5年後，可以從繼續治療中獲益，因為這些患者的新發臨床椎骨骨折（clinical vertebral fractures）發生率下降 (Schwartz AV 2010)。

會考量藥物適當持續時間，是因為雙磷酸鹽這個老藥的副作用。

低質量的證據表明雙磷酸鹽與非典型的下轉子骨折（atypical subtrochanteric fractures）相關，FDA也已經發布了這些藥物的警告 (FDA 2010)。

低質量的證據還表明，雙磷酸鹽與下頜骨壞死（osteonecrosis of the jaw）有關，儘管這種副作用很少。

ACP指南中的嚴重缺陷，是它建議臨床醫生僅用5年的藥物治療方式治療骨質疏鬆症婦女。這種基於低質量證據的陳述具有非常消極和潛在的危險影響。

這個建議的依據是對雙磷酸鹽長期研究的解釋不充分，這些研究分別表明，在治療5年（alendronate）和3年（zoledronic acid）後繼續或停用的患者中，非椎骨骨折的發生率沒有差異 (Black DM 2006, Black DM 2012)。

這樣的解釋忽略了一個事實，即是在alendronate骨折預防試驗（FPT）中，與安慰劑相比，治療對非椎體骨折風險沒有顯著影響 (Cummings SR 1988, Black DM 1996)，除了先前椎骨骨折或髖部骨密度 T評分值≤-2.5 (Schwartz AV 2010)的病人。

這樣的臨床意義代表對嚴重骨鬆病人，持續的治療事實上是有意義的。

因此，如果alendronate治療不能減少整個患者的非椎骨骨折風險，停止治療對非椎體骨折風險無不良影響結果也就不足為奇了。對於zoledronic acid 3年後的情況，該研究更是無望地停止治療，導致對這一結果的影響。

有研究指出停藥可能可以降低非典型骨折的風險，長期使用藥物後（約3至5年）停藥一段時間（Drug Holiday）可能也是一種方式 (Schilcher J 2011)。

另外有研究顯示，使用雙磷酸鹽類藥物至少5年，然後停藥 1年，對於骨質密度並沒有明顯變化 (Kong SY 2013)。

小魏醫師認為，相同的盲點出現在，骨質疏鬆症的治療目標是在降低骨折風險，而非在增加骨質密度，骨質密度僅是當作診斷的量化指標，並不能反映治療的結果。另外由於骨質疏鬆病患使用雙磷酸鹽治療能預防脊椎和髖骨骨折的發生，還是建議先評估其利益風險後再做決定是否停藥。

對於alendronate和zoledronic acid，停止治療都會增加椎體骨折的風險 (Black DM 2006, Black DM 2012)，ACP指南卻選擇忽視這一發現。停止治療的危險會因雙磷酸鹽作用的長期副作用而被混淆，這情況也容易用denosumab（保骼麗®，PROLIA®）的類似情況來證明。

對於denosumab停止治療會導致骨礦物質密度的快速下降和骨折率的增加 (Bone HG 2011, Astasilakis AD 2017, Cummings SR 2018)，而持續治療至少在10年內，具有累積性的益處 (Ferrari S 2015, Bone HG 2017)。

簡而言之，對於固定治療藥物的間隔處方（drug holiday），與糖尿病、高血壓、高血脂症等等慢性疾病相同，骨質疏鬆症治療中停藥是不恰當的 (McClung MR 2016)。除了醫師的觀念要不斷修正外，患者也請千萬不要隨意停藥，應與信任的醫師進行適當地病情討論，做出最好的治療選擇。

【參考文獻】

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