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【骨鬆Q&A 002】骨質疏鬆症藥物的階段性治療 促骨合成藥物 v.s. 抑骨吸收藥物

 

  1. 抑骨吸收藥

雙磷酸鹽類藥物，常見的有Alendronate（Fosamax®  / Fosamax®  Plus D，福善美® ；Binosto® ，骨密妥® ）、Zoledronate（Aclasta® ，骨力強® ） 、Ibandronate（Bonviva® ，骨維壯® ）...等，主要是抑制蝕骨細胞、降低骨質流失，達到減少骨折機會的功效。但是臨床上需要特別留意腎功能的變化，對於腎臟功能腎絲球過濾率不良（eGFR<35）的患者，需停用此類藥物。

ACP指南建議臨床醫生使用雙磷酸鹽或Denosumab（AMG162，Prolia® ，保骼麗® ）進行藥物治療，以減少已知骨質疏鬆症婦女的髖關節和椎骨骨折風險。

 

Romosozumab （AMG 785，仍是一種試驗藥物）在alendronate治療12個月後使用一年，與單用alendronate相比，在骨折結局方面表現出優越的療效，雖然有一些擔心它在心血管方面的不良反應 (Saag KG 2017)。

 

這些藥物通過減少骨轉換來增強骨小樑，但不會重建受損的小樑結構。它們對增強皮質骨的影響更小，甚至沒有作用。ACP指導方針最大的缺陷，就是對促骨合成藥副甲狀腺激素的忽視。

 

  1. 促骨合成藥

Teriparatide（Forteo® ，骨穩® ）是合成的副甲狀腺素。於骨頭的作用是合成代謝，是目前唯一可以刺激骨頭合成（Bone Formation）的藥物。缺點是必須每日注射20mcg，而且價格昂貴。在健保的使用規範中有許多的限制，所以有些醫師會在適當的條件下鼓勵病患自費使用 骨穩®治療以加速骨折癒合。

 

ACP指南承認，與安慰劑相比，Teriparatide治療可減少停經後骨質疏鬆婦女X光證實的椎體和非椎體骨折。該立場是由於ACP認為，在可用的治療措施之間，效力方面沒有差異。事實上，與雙磷酸鹽，SERMs和denosumab相比，使用teriparatide和abaloparatide治療後BMD的增加非常顯著，並預計其可降低骨折風險。

 

在一項頭對頭的比較（head-to-head comparative）試驗中，teriparatide已被證明比Risedronate對椎骨和臨床骨折有更好的療效 (Kendler DL 2017)。 臨床椎體骨折的相對風險降低為56％（95％CI = 32-71％），所有臨床骨折的相對風險降低為52％（26-68％）。

 

先促骨合成藥，再抑骨吸收

 

有鑑於促骨合成藥的治療限於18-24個月，並且考慮到一旦治療停止後療效將會減弱，促骨合成藥治療的真正潛力在於，一旦停止治療後，抑骨吸收劑是否能夠維持其對BMD和骨折機率的影響 (Kanis JA 2014)。

 

就abaloparatide而言，18個月的安慰劑對照研究表明，與安慰劑相比，椎體、非椎體，臨床和主要骨質疏鬆性骨折的風險顯著降低 (Miller PD 2016)。

 

隨後用alendronate（每週70mg）給予先前使用abaloparatide或安慰劑（圖1中的情況A和B），隨後維持24個月的療效。

 

在研究的安慰劑對照階段（RRR = 86％）中觀察到的椎骨骨折的相對風險降低可維持在試驗的延長階段（RRR = 84％）。對於非椎骨骨折，主要骨質疏鬆性骨折和髖部骨折風險降低也有持續的效果(Bone HG 2017)。

 

 

圖1. 與安慰劑相比，促骨合成藥對相對骨折風險降低（RRR）的影響。
 
在A中，與安慰劑相比，促骨合成藥治療18個月，會導致骨折風險的顯著影響。
             在停止促骨合成藥時，對骨折的影響在18個月內減弱。
 
在C中，安慰劑組未被治療，而用促骨合成藥治療的組被轉變為抑骨吸收藥，
             其維持效力長達4年。
 
在B中，治療組和安慰劑組在接受骨抑骨吸收藥治療後進行治療。
 
 
 
 
先抑骨吸收藥，再促骨合成藥
 
 
由Prolia®上市後，挑戰Forteo®的DATA（Denosumab and Teriparatide Administration）研究系列中。
 
the DATA-Switch study (Leder BZ 2015) 可以看出，
 

 

 

先促骨合成藥Forteo®，再抑骨吸收藥Prolia®，在減少骨折發生率上，都有助益。
先抑骨吸收藥Prolia®，再促骨合成藥Forteo®，在減少骨折發生率上，都會先變差而後變好，
                                                                           在橈骨骨折就不好了。
最好的結果，發生在兩種藥物合併使用上。
 
促骨合成療法的出現，可以延續治療的持續時間，從而開創了骨質疏鬆症管理的新時代，尤其是那些即將面臨抑骨吸收藥物副作用風險的患者 (Kanis JA 2017)。
 
 
發生重大不良事件或出現合併症時，如何轉換？
 
葡萄牙風濕病學會（the Portuguese Society of Rheumatology，SPR）在2018年的建議。(Rodrigues AM 2018 )
 
 
建議9B
每當發生重大不良事件或出現合併症時，應考慮轉換抑骨吸收藥治療，建議重新考慮所用藥物（例如：雙磷酸鹽治療下，患者新近發生的腎功能衰竭）。
 
 
建議9C
中斷抗骨質疏鬆治療
- 經驗證，推薦其引入的標準未得到滿足
- 持續顯著的毒性禁忌
 
 
 
支持從雙磷酸鹽轉換為促骨合成藥teriparatide或abaloparatide的證據，僅限於對BMD和BTM（骨轉換標誌物）的影響，並沒有關於骨折發生率的證據 (Cosman F 2009, Reid IR 2010)。
 
應在治療18至24個月後停止使用teriparatide (Cosman F 2009)，並應接著使用雙磷酸鹽或denosumab (Cosman F 2011, Leder BZ 2015, Leder BZ 2017)。
 
年齡不是停止抗骨質疏鬆治療的理由，因為骨折的風險隨著年齡的增長而穩步增加 (Kanis JA 2002)。
 
 
小魏醫師認為，從上面的證據可以看出，與其擔心促骨合成藥僅能使用18-24個月的限制，而忽視較好藥物的使用，醫師更應該考量臨床上如何用藥的藝術，讓患者能持續接受最佳藥物的治療，慢慢擺脫骨質疏鬆症造成的高骨折風險。
 
 
 
 

【參考資料】

  1. Bone HG, C. F., Miller PD,Williams GC, Hattersley G, Hu M, (2017). "Sustained fracture risk reduction with sequential abaloparatide/alendronate: results of ACTIVEextend." J Bone Miner Res 32(Suppl 1): S25–S26.
  2. Cosman F, E. E., Recknor C, (2011). "Effects of intravenous zoledronic acid plus subcutaneous teriparatide [rhPTH(1-34)] in postmenopausal osteoporosis. ." J Bone Miner Res 26(3): 503-511.
  3. Cosman F, W. R., Recknor C, (2009). "Effects of teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis on prior alendronate or raloxifene: differences between stopping and continuing the antiresorptive agent." J Clin Endocrinol Metab 94(10): 3772-3780.
  4. Kanis JA, C. C., Abrahamsen B, Al-Daghri N, Brandi ML, Cannata-Andia J, (2017). "Identification and management of patients at increased risk of osteoporotic fracture." Osteoporos Int 28: 2023–2034.
  5. Kanis JA, M. L., Christiansen C, Johnston CC, Khaltaev N, (2002). "Diagnosis of osteoporosis and assessment of fracture risk." Lancet 359(9321): 1929-1936.
  6. Kanis JA, R. R., Cooper C, Reginster J-Y, (2014). "Challenges for the development of bone forming agents in Europe." Calcif Tissue Int 94: 469–473.
  7. Kendler DL, M. F., Zerbini CAF, Russo LA, Greenspan SL, Zikan V, Bagur A, (2017). "Effects of teriparatide and risedronate on new fractures in post-menopausal women with severe osteoporosis (VERO): a multicentre, double-blind, double-dummy, randomised controlled trial." Lancet S0140-6736(17): 32137–32132.
  8. Leder BZ, T. J., Jiang LA, Lee H. (2017). "Importance of prompt antiresorptive therapy in postmenopausal women discontinuing teriparatide or denosumab: The Denosumab and Teriparatide Follow-up study (DATA-Follow-up)." Bone 98: 54-58.
  9. Leder BZ, T. J., Uihlein AV, (2015). "Denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis (the DATA-Switch study): extension of a randomised controlled trial." Lancet 386(9999): 1147-1155.
  10. Miller PD, H. G., Riis BJ, Williams GC, Lau E, Russo LA (2016). "Effect of abaloparatide vs placebo on new vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized clinical trial." JAMA 316: 722–733.
  11. Reid IR, M. P., Brown JP, (2010). "Effects of denosumab on bone histomorphometry: the FREEDOM and STAND studies." J Bone Miner Res 25(10): 2256-2265.
  12. Rodrigues AM, Canhão H, Marques A, Ambrósio C, Borges J, (2018 ). "Portuguese recommendations for the prevention, diagnosis and management of primary osteoporosis - 2018 update." Acta Reumatol Port 43(1): 10-31.
  13. Saag KG, P. J., Brandi ML, Karaplis AC, Lorentzon M, Thomas T, (2017). "Romosozumab or alendronate for fracture prevention in women with osteoporosis. :." N Engl J Med 377: 1417–1427.

 

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