20180726 魏銘政醫師

 

 

 

Denosumab是臨床開發中首例完全人類單克隆抗體，專門針對RANK配體，破骨細胞形成，功能和生存的重要介質。

 

 

2011年最新上市，用於治療骨質疏鬆症的單株抗體藥物，是新一代走不同路徑的骨質疏鬆症治療藥物。在一隨機分派雙盲安慰劑對照的試驗中（FREEDOM trial），針對停經後婦女併有低骨密度的病患，在接受保骼麗® 治療36 個月後，可顯著降低新脊椎及髖部骨折的發生率。

臨床三期研究有DEFEND（Prevention Study）、FREEDOM、DECIDE 、STAND與post-hoc（Transition Study）trails。

我們先來看看上市前的第一、二期臨床研究

 

Phase 1/2 的臨床研究，主要重點是放在治療劑量、安全性以及對BMD、BTM的影響。沒有骨折率的臨床資料。

 

(1).Phase 1: Single-Dose Study of Denosumab in Healthy Postmenopausal Women

進行1期單劑量，安慰劑對照，劑量遞增研究，以確定denosumab的安全性和耐受性，通過生物化學標記測定的denosumab對骨轉換的影響，以及denosumab的藥物代謝動力學，該研究包括49名絕經後至少1年的健康婦女 (Bekker PJ 2004)。

 

結果，在第1期研究中，較高劑量的denosumab（1.0和3.0 mg / kg）顯示健康絕經後婦女在單次SC劑量後持續達9個月。Denosumab 藥物代謝動力學是劑量非線性的。所以最後採用1.0 mg / kg，一隻設定為60mg，半年打一次。

 

(2).Phase 2 : Study in Postmenopausal Women With Low BMD

四年期的研究，有延續也有停藥觀察 (Miller PD 2008)。

 

 

結果四年脊椎BMD上升10%，髖部BMD上升6% ，橈骨BMD上升2%。

 

停藥對BMD的影響，停藥BMD就急速下降。

 

 

 

停藥對BMD的影響，停藥BMD就急速下降。改成60 mg Q6M，一年升回來。所以一旦決定用藥就不要任意停藥，停藥可以改成其他藥物，絕對不要任意放棄治療。

 

 

(3).Phase 2: Extension Study (Therapy Assignment Over 8 Years)
Effects of Denosumab on Bone Mineral Density and Bone Turnover:

再延伸為八年，母體研究中的基本特徵和延伸研究，參加延伸研究的所有患者中，有96％完成了5-8年 (McClung MR 2013)。

 

 

先看BMD的影響，累積的影響，BMD持續上升。

脊椎

 

髖部

 

CTX骨吸收標記，持續下降。

 

 

另一篇看到 (Miller PD 2008)，用藥CTX下降，但停藥會急速反彈，更高於安慰劑。所以千萬不能任意停藥，反而可能造成骨折機率增加。

 

(4).Phase 2: Extension Study – Observational Phase(Over 9 Years)

最後一篇，就是上述八年後的停藥觀察性研究 (McClung MR 2013)。

 

 

在1年的隨訪觀察階段，大約12％-41％的受試者開始服用≥1個骨鬆藥物。

1年內，52.9％的受試者停用了骨鬆藥物。

患者不服用PMO藥物的最常見原因是醫生認為患者不再需要服藥。唉，需要再教育，不然反而造成骨折率的提高。

 

骨質密度在停藥後，一年掉6%（腰椎八年補16%，一年就直接賠6%。髖部八年補6%，一年就直接賠完）。

脊椎

 

髖部

 

在接受連續性denosumab治療8年的52例患者中，在觀察期間，在停藥後未接受骨質疏鬆症藥物治療（n = 42）的患者的BMD中位數下降幅度高於重新開始denosumab或其他骨質疏鬆症治療的患者。

小魏醫師總結，Prolia®是一支很特別用於骨質疏鬆症的單株抗體藥物，慢慢的，很多疾病都利用這種精準醫療的特殊藥物。在上市前的臨床研究，也給我們帶來很多林創用藥啟示。在過程中，藥物的副作用也有適當評估，但結果是正面的，所以小魏醫師就不浪費篇幅贅述。

重點一 : 藥物治療半年一次，一次一之60mg。記得打完藥還是需要持續補充鈣質，藥物是在減緩阻斷骨質再吸收，無法長骨質，還是需要繼續補充鈣質來長骨。

重點二 :  Prolia® 保骼麗® 開始使用後，勿任意停藥，停藥反而造成骨質快速流失反彈。若是有不繼續應用的原因，也必須改更成其他種類的骨質疏鬆症治療藥物。

 

 

 

 

【參考資料】

1. Bekker PJ, H. D., Rasmussen AS, et al. (2004). "A single-dose placebo-controlled study of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women." J Bone Miner Res 19: 1059–1066.
2. McClung MR, L. E., Geller ML, et al. (2013). "Effect of denosumab on bone mineral density and biochemical markers of bone turnover: 8-year results of a phase 2 clinical trial." Osteoporos Int. 24: 227-235.
3. McClung MR, L. E., Ho PR, et al. (2013). "Management trends after 8 years of denosumab: follow-up after a  one-year observational phase of the phase 2 extension study. ."
4. Miller PD, B. M., Lewiecki EM, (2008). "Effect of denosumab on bone density and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: a randomized blinded phase 2 clinical trial." Bone 43(2): 222-229.