骨質疏鬆症的藥物基本臨床研究，從一開始的注重骨質密度（BMD）、骨折率（Fracture rate），慢慢進展到重視疼痛改善和生活品質（Pain/QoL quality of life）、遵囑率（Adhesion）。

在骨質代謝的病理生理學的進一步研究，發現核因子kappa B配體（nuclear factor kappa B ligand，RANKL）是破骨細胞驅動骨吸收，以及後續骨質流失的一個關鍵因素。

Denosumab（Prolia® ，保骼麗® ）是一個對RANKL具專一性、高親和力結合的完全人類單株IgG抗體，可抑制破骨細胞的分化、活化、生存和抑制後續的骨吸收，治療有高骨折風險之停經後婦女骨質疏鬆症。保骼麗® 以皮下注射給予，相較於對口服雙磷酸鹽的觀察，可能會有較好的用藥遵從率。

Prolia®的臨床三期研究有DEFEND（Prevention Study）、FREEDOM、DECIDE 、STAND與post-hoc（Transition Study）trails。

這邊跟大家介紹，DEFEND 及 DEFEND extension trials。

 

 

DEFEND是在北美進行，蒐集332名PMO病人，經過兩年的隨機安慰劑對照研究。多中心、雙盲、安慰劑對照研究。主要是檢測Denosumab中斷對停經後低骨量女性骨密度和BTM的影響 (Bone HG 2008)。

主要終點 : 24個月時腰椎BMD的變化百分比

次要終點 :

1. 由QCT確定的半徑處vBMD的百分比變化
2. 24個月時非椎體部位BMD的變化百分比
3. BTM在24個月時的變化

 

直接看結果

腰椎

 

髖部

 

橈骨

 

在24個月測量的所有時間點，與安慰劑相比，denosumab治療導致所有測量部位BMD顯著增加（P <0.05）。

在denosumab和安慰劑組中，24個月的不良事件發生率總體相似。

兩個治療組中最常見的不良事件是關節痛，鼻咽炎和背痛。

 

DEFEND-extension 擴展研究的目的是評估在這些婦女24個月治療後停藥，denosumab停藥對BTM和BMD的影響 (Bone HG 2011)。

在完成治療階段的286名患者中，256名（90％）參加了脫離治療階段

在256名參加脫離治療的患者中，223例（87％）完成了研究

 

 

直接看結果

BMD

 

2年的Denosumab治療對骨密度的影響，在停藥2年後大大逆轉。

 

BTM

 

2年的denosumab 60 mg Q6M治療對骨轉換標誌物的影響在停藥2年後大大逆轉。

在停用denosumab治療後，BTM在3個月內（血清CTX）或6個月（血清PINP）瞬時升高至基線水平，並在脫離期結束時恢復至基線。

 

小魏醫師總結，DEFEND、DEFEND-extension這個已經是屬於早期的三期臨床研究，Amgen 公司本來很開心DEFEND的結果，注射了12個月，停藥12個月，BMD仍然持續上升。當時其實二期的結果也指出打24個月，停24個月，BMD快速下降 (Miller PD 2008)。

最後的DEFEND-extension及二期延伸 (McClung MR 2013)結果，也打臉這個結果，確認還是需要持續用藥，才能達到最好的效果。

 

 

 

 

1. Bone HG, B., Yuen CK, Kendler DL,Miller PD, Yang YC, (2011). "Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass." J Clin Endocrinol Metab 96: 972–980.
2. Bone HG, B. M., Yuen CK, Kendler DL, Wang H, Liu Y, (2008). "Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women." J Clin Endocrinol Metab 93: 2149-2157.
3. McClung MR, L. E., Geller ML, et al. (2013). "Effect of denosumab on bone mineral density and biochemical markers of bone turnover: 8-year results of a phase 2 clinical trial." Osteoporos Int. 24: 227-235.
4. Miller PD, B. M., Lewiecki EM, (2008). "Effect of denosumab on bone density and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: a randomized blinded phase 2 clinical trial." Bone 43(2): 222-229.