【骨鬆Q&A 019】看完了複雜的FREEDOM trail (Cummings SR 2009)，接下來當然是直接看FREEDOM十年的結果 (Bone 2016)。延續滿八年，發表在ASBMR的oral presentation (Bilezikian JP 2014)就有興趣的自己去找了。

 

先複習一下FREEDOM trial的主要結果

新形成椎體骨折的相對危險度為0.32，相對減少68％（p = 0.0001），絕對減少4.8％。髖骨的骨折率減少40%，但P值未達。橈骨在重症（BMD ≦ -2.5的女性中）DMab觀察到手腕骨折率顯著降低40％。

 

再來就是十年的結果

BMD數據是LS均值和95％置信區間。 aP <0.05與FREEDOM基線相比。 bP <0.05與FREEDOM和Extension基線相比。 c使用DMab治療時的百分比變化。 d年化發生率:( 2年發病率）

在第4,7和9年（擴展的第1,4和6年）未獲得側位X線片（腰椎和胸椎）。

BMD數據是Hip均值和95％置信區間。 aP <0.05與FREEDOM基線相比。 bP <0.05與FREEDOM和Extension基線相比。 c使用DMab治療時的百分比變化。 非椎骨骨折的百分比是Kaplan-Meier估計值。

DMab治療超過10年，使骨質疏鬆症患者的比例大幅提高，這跟年紀增長應該也有相關。

在延伸研究中，到第10年，DMab治療組的血清CTX和P1NP水平繼續保持較低水平。Cross-over 組下降的比較多，是晚點治療（骨鬆嚴重者）效果較強?

 

嚴重副作用部分

在延伸研究中，繼續使用DMab組報告的AE與交叉臂中觀察到的相似(Bone HG 2015)。

已報導ONJ和非典型股骨骨折 (Amgen 2015)。

在擴展研究中，ONJ和非典型股骨骨折的暴露，經調整受試者發生率分別為每10,000患者年5.23和每10,000患者年0.80。ONJ比Atypical Fx多?

 

小魏醫師總結，FREEDOM最終的結果是有意義的增加BMD、減少骨折率，副作用部分也僅萬分之幾，是骨質疏鬆治療的一大進步，也不需考慮對腎功能的影響。

雙磷酸鹽相關的頜骨壞死（BRONJ，Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw ）是醫生在意的一個重大副作用。BPs相關ONJ的發病率可分為2組：

1. 高劑量i.v治療的癌症患者
2. 骨質疏鬆症患者。

在系統評價中，Kahn等人發現，對於第一組，治療36個月後累積發生率從1％到12％不等 (Kahn A 2009)。 然而，大多數報導的病例與靜脈注射雙磷酸鹽有關，以控制轉移性骨病或多發性骨髓瘤。 這些研究中ONJ的發生率為4％至10％(Marx RE 2003, Fusco V 2010, Vescovi P 2011)，平均發病時間為1至3年(Bilezikian JP 2006, Woo SB 2006, Mavrokokki T 2007)。

Wang發現(Wang EP 2007)，多發性骨髓瘤患者的ONJ發病率至少為3.8％，乳腺癌患者為2.5％，前列腺癌患者為2.9％。

 

骨質疏鬆症是一種常見的疾病，會影響生活質量 (Bilezikian JP 2006)。在骨質疏鬆症中，雙磷酸鹽相關的頜骨壞死是罕見的，並且發生率可能不大於自然背景發生率。 流行病學研究表明，口服雙磷酸鹽每100 000人年的發病率估計不到1例。

到2010年，美國有1000萬人（年齡> 50歲）患有骨質疏鬆症。很少有研究報導接受獨家口服雙膦酸鹽治療的患者中ONJ的患病率。

Felsenberg等人在涉及近17000名患者的臨床試驗中，沒有報導過ONJ的病例 (Felsenberg D 2006)。作者估計ONJ的全球報告率<3 / 100,000年。

Kahn等人在骨質疏鬆症患者中，通過系統評價，估計ONJ的發病率<每10萬人年暴露1例 (Kahn A 2009)。

根據德國中央登記處所記錄的案例，德國調查人員報告了類似的調查結果。通過使用上市後監測方法。Abtahi等在952例接受慢性口服雙膦酸鹽治療的患者中發現了一例ONJ (Abtahi J 2013)。

這些研究結果與澳大利亞研究的結果相反，該研究通過全國範圍的頜面外科醫生調查確定了ONJ病例(Mavrokokki T 2007)。

 

在BP治療的患者中，發生壞死骨的觸發點似乎是牙科拔牙。

澳大利亞110例BP相關ONJ病例的回顧顯示，73％的病例發生在拔牙後。

BP治療骨質疏鬆患者ONJ的發生率為0.01％-0.04％，拔牙時發生率為0.09％-0.34％。在患有骨惡性腫瘤的BP患者中，發生率為0.33％-1.15％，拔牙後為6.7％-9.1％(Mavrokokki T 2007)。

 

 

 

1. Abtahi J, A. F., Aspenberg P, (2013). "Prevention of osteonecrosis of the jaw by mucoperiosteal coverage in a rat model." International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 42(5): 632–636.
2. Amgen (2015). "Data on file."
3. Bilezikian JP (2006). "Osteonecrosis of the jaw—do bisphosphonates pose a risk?" The New England Journal of Medicine 355(22): 2278–2281.
4. Bilezikian JP, B. C., Lin CJF, et al. (2014). "Denosumab restores cortical bone loss at the distal radius associated with aging and reduces wrist fracture risk: analyses from the FREEDOM extension cross-over group. ."
5. Bone HG, B. M., Brown JP, et al. (2015). "Ten years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the FREEDOM extension trial."
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8. Felsenberg D, H. B., Amling M, (2006). "Kiefernekrosen nach hoch dosierter bisphosphonattherapie." Deutsches Arzteblatt 103: 3078.
9. Fusco V, L. A., Colella G, Vescovi P, Campisi G, (2010). "Osteonecrosis of the jaw (ONJ) risk in breast cancer patients after zoledronic acid treatment." Breast Cancer Res 19(5): 432–433.
10. Kahn A, S. G., Dore E, (2009). "Bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw." The Journal of Rheumatology 36(478–490).
11. Marx RE (2003). "Pamidronate Aredia and zoledronate induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic." Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 61(9): 1115–1117.
12. Mavrokokki T, C. A., Stein B, Goss A, (2007). "Nature and frequency of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in Australia." Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 65(3): 415–423.
13. Vescovi P, C. G., Fusco V, (2011). "Surgery-triggered and non surgery-triggered Bisphosphonate-related Osteonecrosis of the Jaws (BRONJ): a retrospective analysis of 567 cases in an Italian multicenter study." Oral Oncology 47(3): 191–194.
14. Wang EP, K. L., Strewler GL, Raje N, Troulis MJ, (2007). "Incidence of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma and breast or prostate cancer on intravenous bisphosphonate therapy." Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 65(7): 1328–1331.
15. Woo SB, H. J., Kalmar JR, (2006). "Systematic review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws." Annals of Internal Medicine 144(10): 753–756.