骨強度（Bone Strength）包含了骨密度（Bone Mineral Density）以及骨品質（Bone Quality）兩個部分。
目前醫學技術上還無法臨床直接測定骨骼的強度（其實可以使用侵犯性的直接採檢Bone Biopsy），因此臨床上通常會採用間接測定骨密度（或者是骨轉換酵素 Bone Turnover Biomarker）的方式來作為骨質疏鬆症的臨床診斷及評估，作為客觀量化的指標。

Prolia® 的直接採檢研究（Bone Biopsy），是由Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months（FREEDOM）(Cummings SR 2009, Brown JP 2012)和 and Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab （STAND）(Kendler DL 2009)衍生來的 (Reid IR 2010)。

相對於Forteo®的AVA（Denosumab，Prolia®）(Dempster DW 2016 )、SHOTZ（Zoledronate，Aclasta®）(Dempster DW 2018 )trials，直接看MS/BS（礦化表面積/骨表面積）。Prolia®的分析分成兩部分

第一部分: FREEDOM 和STAND 的 (Reid IR 2010)

靜態 : 骨表面侵蝕的百分比（the percentage of eroded surface）

類骨質表面和骨樣寬度（osteoid surface and osteoid width）

動態 : 礦物結合率（mineral apposition rate）、骨形成率（bone formation rate）

活化頻率（Activation Frequency）

第二部分: FREEDOM 和FREEDOM-extend 的 (Brown JP 2012)

靜態 + 動態 + 四環黴素標誌

 

 

 

先看FREEDOM實驗設計

Pivotal 3期試驗是一項為期3年的國際隨機安慰劑對照研究，納入了7,868名絕經後婦女，其中7,808人被評估。

• 符合資格的患者年齡在60至90歲之間，並且在任何一個部位或任何嚴重（或超過2個中等程度）患有腰椎和/或髖骨骨質疏鬆症。
• 骨密度（BMD）T評分<-2.5而非<-4.0 ）普遍的椎體骨折。
• 篩選後，患者隨機（1：1）至皮下（SC）60 mg DMab每6個月（Q6M）或安慰劑3年。
• 所有患者均接受≥1000mg的鈣。 如果基線25（OH）維生素D水平為12-20 ng / mL，患者也每天服用維生素D（≥800 IU;如果基線25（OH）。維生素D水平> 20 ng / mL，≥400IU。

在24個月前的56天和/或36個月的患者亞組中進行髂內活檢，以評估DMab對骨組織學和組織形態計量學的影響。

 

 

 

再來看STAND實驗設計

以前使用ALN治療的55歲以上絕經後婦女的第3期研究評估了與繼續ALN的治療相比，轉移至DMab對BMD、骨重塑和安全性的影響。

• 符合條件的患者是絕經後婦女，BMD治療低劑量，ALN 70 mg QW或等效治療前6個月。低BMD測量對應於腰椎或股骨近端（“全髖”）的T分數≤-2.0和≥-4.0。
• 患者隨機分配1：1，每週接受SC DMab注射（60 mg Q6M）或ALN（70 mg QW）。 所有患者均接受補充鈣和維生素D。

在12月份訪視前30天內進行髂內活檢，以評估DMab對骨組織學和組織形態學測定的影響。

 

 

 

看結果

結構和再吸收參數（Structural and Resorption Parameters）

與安慰劑或ALN相比，用DMab治療顯著降低了骨表面侵蝕的百分比（the percentage of eroded surface）。

DMab降低骨形成的靜態措施（Static Formation Parameters）：

與安慰劑相比，DMab顯著降低了類骨質表面（osteoid surface）和骨樣寬度（osteoid width）。

與ALN相比，DMab顯著降低了骨樣寬度（osteoid width）。

用DMab降低骨形成的動態測量（Dynamic measures of bone formation）：

與安慰劑相比，DMab顯著降低礦物結合率（mineral apposition rate）和骨形成率（bone formation rate）。

與ALN相比，DMab傾向於具有較低的礦物結合速率。

與安慰劑相比，DMab顯著降低了活化頻率（Activation Frequency）。

與ALN相比，DMab也傾向於導致較低的活化率。

 

 

 

小魏醫師總結，這些組織學的名稱及定義，都是在ASBMR核定的規範中，在結構上，Prolia相較於安慰劑，都有顯著上的改變，但是相對於ALN則沒那麼明顯。我們再看第二部分，比較有活性研究的感覺。由FREEDOM及其Extension trials作為實驗基礎。

實驗設計

完成關鍵3期骨折試驗（N = 7,808）的4,550例患者入選了7年，國際，多中心，開放標籤的單臂延長研究，以評估DMab的持續安全性和療效

在7年擴展研究中，計劃在第2年和第7年（分別為DMab治療達5年和10年）獲得骨活組織檢查，現在可以從第2年獲得數據。

只用Tetracycline來標誌。標示順序及方式如圖。與AVA不同。

在活檢標本中存在雙重四環素標記（double tetracycline labeling）提供了活性骨重塑（active bone remodeling）的指徵，而沒有四環素標記則表明抑制骨形成。

 

看結果

先分析如同第一部分的

礦物合併率是將新骨添加到鬆質骨表面的速率。 在標籤研究中，它由雙標記表面的標記之間的距離除以這些標記之間的時間表示

骨形成率是每年更換的鬆質骨體積或表面的估計值

激活頻率是在髓質骨表面開始新的重塑循環的概率

在接受骨活組織檢查的III期關節骨折研究中，DMab治療的女性亞組中，血清CTX水平與骨活檢樣本中沒有沒有單個或雙重四環素標記物相似。

與安慰劑相比，DMab治療患者血清CTX水平較低。

 

小魏醫師總結，這兩部分，相同的證明Prolia®相較於安慰劑，都有顯著上的改變，結果可以延伸至十年（FREEDOM 和FREEDOM-extend），但是相對於ALN （STAND）則沒那麼明顯。

 

 

 

1. Brown JP, W. R., Dempster DW, (2012). "Effects of five years of denosumab on bone histology and histomorphometry: the FREEDOM study extension."
2. Cummings SR, S. M. J., McClung MR, (2009). "Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis." N Engl J Med 361(8): 756-765.
3. Dempster DW, Z. H., Recker RR, Brown JP, Recknor CP, Lewiecki EM, Miller PD, Rao SD, Kendler DL, Lindsay R, Krege JH, Alam J, Taylor KA, Janos B, Ruff VA, (2016 ). "Differential Effects of Teriparatide and Denosumab on Intact PTH and Bone Formation Indices: AVA Osteoporosis Study." J Clin Endocrinol Metab 101(4): 1353-1363.
4. Dempster DW, Z. H., Ruff VA, Melby TE, Alam J, Taylor KA, (2018 ). "Longitudinal Effects of Teriparatide or Zoledronic Acid on Bone Modeling- and Remodeling-Based Formation in the SHOTZ Study." J Bone Miner Res 33(4): 627-633.
5. Kendler DL (2009). "Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy " J Bone Miner Res. 23(suppl 1): S473.
6. Reid IR, M. P., Brown JP, (2010). "Effects of denosumab on bone histomorphometry: the FREEDOM and STAND studies." J Bone Miner Res 25(10): 2256-2265.