HORIZON Pivotal Fracture Trial（ Health Outcomes and Reduced Incidence With Zoledronic Acid Once Yearly Pivotal Fracture Trial）屬於早期有關於Zoledronic acid應用於停經後婦女骨鬆治療的文獻資料。

 

實驗設計

 

• 針對7736名65-89歲的停經後骨鬆婦女進行研究，簡稱HORIZON PFT，為依雙盲，以安慰劑為對照組隨機分配的多國多中心臨床試驗 (Black DM 2007)。
• 研究進行三年，用以評估Aclasta在停經後骨鬆婦女骨折風險降低的效果該試驗由2個月的篩選階段和18個月的治療階段組成。
  • 股骨頸T≤-2.5或≤-1.5，有兩個輕度或一個中度椎體骨折
  • 每年輸注ZOL 5 mg與安慰劑相比
  • 鈣1000-1500 mg / d，維生素D 400-1200 IU / d

 

直接看結果

• 全面降低脊椎、非脊椎與髖部骨折風險

Zoledronic Acid治療三年可全面降低三處常見骨鬆骨折部位髖骨、臨床性脊椎骨折及非脊椎骨折風險（Hip, Clinical Vertebral, Non-vertebral）

三年的研究期間，可發現 :

Placebo組髖骨骨折的發生比例為2.49%；ZOL 5 mg組為1.44%故可知經ZOL 5 mg治療後可降低 41% 的風險 （P =.0024）

Placebo組臨床性脊椎骨折的發生比例為2.59% ；ZOL 5 mg組為0.53%故可知經ZOL 5 mg治療後可降低 77% 的風險 （P < .001）

Placebo組非脊椎骨折的發生比例為10.71% ；ZOL 5 mg組為7.97%故可知經ZOL 5 mg治療後可降低 25% 的風險 （P =.0002）. 此處包括髖骨骨折的資料

 

• 增加骨密度

Zoledronic Acid治療三年可明顯增加腰椎Lumbar Spine BMD

ZOL 5 mg組 vs placebo組之 lumbar spine BMD之差異如下 :

第3年時BMD的平均差異為6.71 （6.95  vs 0.51; P < .0001）

其它的時間點為:

第6個月的時候BMD的平均差異為2.39 （2.93 vs 0.54 for ZOL 5 mg and placebo, respectively; P < .0001）

第12個月的時候BMD的平均差異為3.66  （3.88 vs 0.22; P < .0001）

第24個月的時候BMD的平均差異為5.90 （5.76 vs –0.14; P < .0001）

 

• 持續降低脊椎骨折風險（Morphometric Vertebral Fractures）

Zoledronic Acid 治療三年可降低結構性脊椎骨折達 70%（Stratum I）

 

說明了三年的治療期間，分別於ZOL 5 mg 與placebo組別在第一, 二, 三年發生新的脊椎骨折比例。

此為針對Stratum I這組未合併其他藥物治療的個案其發生的結構性脊椎骨折（身高變矮的程度達 ≥20% 與 4 mm）之討論。

在Stratum I中的個案，第一年時ZOL 5 mg可降低 60%新的脊椎骨折發生比例，第二年時可降低 71%新的脊椎骨折發生比例，第三年時可降低 70%新的脊椎骨折發生比例 （P 值都< 0.0001）。

因為第三年的時候，有 3.3% ZOL治療的患者發生新的骨折，而對照組則有10.9%。

ZOL 治療三年可降低結構性脊椎骨折達 70%（P < .0001）。

所有完成分析的案數為 5675位，分析的內容包含其治療前的基本資料與至少包含一次治療後的X光資料: 5630 at year 1、5196 at year 2與4910 at year 3。

 

• 降低九成多重脊椎骨折風險（Morphometric Vertebral Fractures）

Zoledronic Acid治療三年可降低多次（≥2）新的結構性脊椎骨折達89% （Stratum I）

 

ZOL 5 mg組於第三年時發生多次 （≥2）新的結構性脊椎骨折的比例為0.25% 而對照組為 2.31% （P < .0001）。

故其相對性的風險降低可達 89%。

 

 

小魏醫師總結，

 Zoledronic Acid對停經後婦女骨鬆具有廣泛的療效

1. 本研究針對發生骨鬆的停經後婦女進行了為期三年的研究，即連續三年給予每年一針ZOL 5 mg (Black DM 2007)

其研究結果如下:

• 可減少脊椎骨折（結構性70%, 臨床性77%）
• 可減少臀部骨折 （41%）
• 可減少非脊椎骨折 （25%）
• 可減少因為骨折或背痛而無法行動的天數 (Black DM 2006)
• 可減緩身高減少

2. ZOL 5 mg連續使用三年的治療組別，其骨密度的維持或增加的效果，遠優於安慰劑 （5 femoral neck~6.7%hip）
3. 每隔一年施打一劑ZOL 5 mg後可降低標記骨生成及再吸收作用的指數（bone marker） 並於下一次的施打之前發現其指數仍可維持在停經前的水準，且連續三年的治療期間皆可維持此一現象。
4. 一年一針ZOL 5 mg 之耐受性良好
5. 因其與骨結合的高親和性所伴隨其長達一年之久、減少骨折的療效，奠定了ZOL 5 mg 可應用於骨鬆的治療的基礎。

 

HORIZON PFT 只有三年，再繼續延伸至六年。

2010 Sep ASBMR 首先發表HOROZON PRT （core study，主試驗）的延長性試驗（Extension study） (Black DM 2010 )

 

實驗設計

• 主試驗中的7736位受試者有3889為有效藥品組（ZOL）。
• 將有效藥品組中符合篩選條件的1233人隨機分配至延長性試驗。
• 616人在延長性試驗中使用安慰劑，標示為Z3P3組（即三年Zoledronic acid加上三年安慰劑，用三年zoledronic acid便停藥）。
• 617人被分配至有效藥品組zoledronic acid，標示為Z6組（即連續使用六年zoledronic acid）。

 

直接看結果

連續使用六年治療骨鬆，可維持股骨頸骨密度的增加

 

在主試驗中股骨頸骨密度相較於安慰劑三年增加5.06%。

在延長性試驗中則顯示相較於停藥的組別，連續使用六年顯示可維持股骨頸骨密度的增加，停藥的Z3P3則顯示有輕微的下降（1.04%），但仍高於未治療前的骨密度。在全髖部骨密度及腰椎骨密度也有類似的結果。

 

骨代謝指標在Z6維持，但在Z3P3則輕微上升。值得一提的是P1NP在停藥後（Z3P3）雖上升，但仍比未治療前降低47%。

在Z6組，新結構性脊椎骨折發生率比停藥的Z3P3組別低（相對風險降低52%，p＝0.04）

 

 

ZOL續用比停用（ITT）顯著減少新的形態學脊椎骨折

 

 

使用6年跟3年相比，Aclasta仍然可以再降低49%的脊椎骨折發生率；即使病人停藥3年以後，其脊椎骨折發生率仍然比完全未治療來的低很多。

Hip fractures: Z6=1.33%, Z3P3=1.36%. HR 0.90, 95% CI 0.33 to 2.49, p=0.8424

Clinical vertebral fractures: Z6=1.22%, Z3P3=0.73. HR 1.81, 95% CI 0.53 to 6.19, p=0.3433

 

Core study new morphometric vertebral fracture rate, ZOL vs PBO:

Years 0-1: 3.7 vs 1.5%. Relative risk, 0.40; P<0.001

Years 0-2: 7.7 vs 2.2%. Relative risk, 0.29; P<0.001

 

小魏醫師總結，由此得知，連續使用 6年 ZOL 可持續維持骨密度的增加，而連續用三年再停藥則會有輕微的 BMD loss。合併骨折風險降低的結果，對於高骨折風險的患者，尤其是脊椎骨折，應持續地使用每年一針 ZOL therapy。

 

 

 

1. Black DM (2010 ). "The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment in osteoporosis: a randomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT)." ASBMR
2. Black DM, B. S., Cauley J, (2006). "Effect of once-yearly infusion of zoledronic acid 5 mg on spine and hip fracture reduction in postmenopausal women with osteoporosis: the HORIZON Pivotal Fracture Trial. ."
3. Black DM, D. P., Eastell R, (2007). "for the HORIZON Pivotal Fracture Trial. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis." N Engl J Med 356: 1809-1822.