【骨鬆Q&A 044】2018雙磷酸鹽類的逆襲 Aclasta®號稱「唯一骨鬆預防針」

魏銘政醫師

 

 

 

 

自從雙磷酸鹽類藥物被認為是治療骨質疏鬆症的基本藥物之後，其他類型藥物都拿其為對照組，代表新藥都不亞於雙磷酸鹽類。也因此，雙磷酸鹽類一直處於挨打的位置，已經很久沒有雙磷酸鹽類的研究好消息。

 

 

 

2018年十月，這篇來自NEJM的文章(Reid IR 2018)，指出了『Aclasta® 預防第一次骨折的發生』，也就是指出Aclasta® Zoledronate也有【預防】骨折的作用。在這之前，骨鬆藥物有預防骨鬆骨折的效果，只有Evista。

 

 

 

經過小魏醫師請益（20181220），發現其實Zoledronate早就有預防骨質疏鬆症的適應症，根據的是Michael McClung在2009年發表在Obstetrics & Gynecology（2017/2018 Impact Factor : 4.982）的研究。該研究是針對骨質缺乏病人，多中心（25）兩年的RCT研究。與對照組相比，使用Aclasta® 5mg 一年一劑、Aclasta® 5mg 兩年一劑。結果與安慰劑相比，在兩年後可以增加BMD 5.18% (95% [CI] 4.64, 5.71) 和4.42% (95% CI 3.87, 4.97)。這個早期研究結果單純增加骨密、降低CTX，沒有針對骨折預防，但是還是拿到了預防骨鬆適應症。(McClung M 2009)

 

在台灣，骨質疏鬆症藥物的發展使用，受限於健保局的規定。藥物使用需診斷為骨質疏鬆症（BMD T≦-2.5），並且有一節以上骨折的發生，才能用健保給付的骨鬆用藥。（發生併發症才能用藥，這種規定對嗎? 所以三高用藥也該限制，發生中風才能使用健保藥，其他須自費?? 骨質疏鬆症是僅次於心血管疾病，第二多的流行疾病，併發症髖骨骨折死亡率是心肌梗塞中風的3倍、中風的6.5倍、乳癌的8倍。）

另外，到底降低多少的風險才能稱作是有預防效果?

我們可以從一個例子來看，Aspirin預防血栓生成的預防效果。

1989年，發表在NEJM的文章，蒐集約兩萬兩千名案例，提出aspirin 325mg 可以降低健康男性醫師心血管疾病44%。

1994年，發表在NEJM的文章，蒐集約五萬四千名案例，提出aspirin 不同劑量可以降低不論男女心血管疾病再發率25%。

後來因為腸黏膜副作用，而且Aspirin 75mg即可有效抑制血栓素A2（thromboxane A2）的生成。所以後來就使用低劑量來預防血栓生成，預防心血管疾病的發生。

 

 

這裡說「號稱」，是因為所有的聲稱，都應該有科學證據及多方證明審查，不能僅由一篇文章（雖然這一篇是天書等級，2017/2018 Impact Factor :79.258，一篇就可以吃一生），就說是有這種療效，不然跟坊間健康食品有什麼差別。

 

 

 

所以較有規模的國際公司，都不准銷售人員說出仿單上之外的療效，也不能推off-labor的功效。例如，禮來公司（Eli Lilly）的骨穩Forteo®，不能說有促進骨折癒合（bone healing）的功能，只能說有促進骨生長（bone formation）的功能。

BUT，由於健保的無限降低藥價，原廠退出市場經營，改由代理商推廣，這種規定就沒有這麼嚴格，看的懂的只有骨鬆醫師（不懂的不要說是骨鬆醫師），自己注意就好。這篇先說結論，再說paper內容。

 

• 進行一6年、雙盲試驗共2,000位骨質缺乏（定義為髖部或其中一邊股骨頸T score在-1 ~ -2.5之間） 。
• 受試者隨機接受每18個月一劑zoldedronate 5mg或安慰劑（生理鹽水）
• 年齡在65歲或65以上女性，平均（±SD）年齡為71±5歲，股骨頸T評分為-1.6±0.5。
• 髖骨骨折10年中位風險中位數為2.3％。

 

 

 

總共蒐集近十萬兩千的病例，最後實驗組及對照組各1000人。

• 主要的結果是觀察第一次脆弱性骨折的發生時間，脆弱性骨折定義為X光證實的任何非脊椎骨折及脊椎骨折，導致骨折的創傷嚴重程度不是脆性骨折定義的一部分。
• 次要終點是有症狀（臨床）骨折的發生，椎體骨折的發生，身高的變化和死亡率。

• 脆弱性骨折發生在190位安慰劑組(222個骨折)，zoledronate組有122位患者(131個骨折)，使用zoledronate發生骨折的風險是安慰劑組的0.63倍，下降37%的骨折發生率。
• 每治療15位女性、6年可避免1位女性1處脆弱性骨折的發生，
  每治療10位女性可避免單一脆弱性骨折的發生。

 

 

 

與安慰劑組相比，接受ZOL治療的婦女非椎骨脆性骨折風險較低（風險比0.66; P = 0.001），症狀性骨折（風險比0.73; P = 0.003），椎體骨折（比值比，0.45） ; P = 0.002）和高度損失（P <0.001）。

 

• 顏色編碼可幫助用戶識別功能部件，以增強患者的培訓和溝通

 

 

 

兩組均未報告非典型股骨骨折或頜骨壞死病例

 

小魏醫師總結，雙磷酸鹽類藥物一直被當成骨質疏鬆症治療藥物的基準值，已經很久沒有很大的臨床突破。Aclasta®經過六年的雙盲研究，證實可以下降37%的首次骨折發生率。每治療15位女性、6年可避免1位女性1處脆弱性骨折的發生，每治療10位女性可避免單一脆弱性骨折的發生。結論是，對於骨質缺乏病人，每一年半打一針Zoledronate（Aclasta®，骨力強®），可有效降低骨質疏鬆症引起的骨折風險。有預防骨鬆骨折的作用。

 

 

 

McClung M, M. P., Recknor C, Mesenbrink P, Bucci-Rechtweg C, Benhamou CL, (2009). "Zoledronic Acid for the Prevention of Bone Loss in Postmenopausal Women With Low Bone Mass: A Randomized Controlled Trial." Obstetrics & Gynecology 114(5): 999-1007.

Reid IR, H. A., Mihov B, et al. (2018). "Fracture prevention with zoledronate in older women with osteopenia." N Engl J Med.