【骨鬆Q&A 045】高風險（重度）骨鬆病人的藥物治療

魏銘政醫師

 

高風險（重度）骨鬆病人定義為X射線照相證據為至少2個中度（即椎體高度減少26％至40％）或1個嚴重（減少40％以上）的椎體脆性骨折。

因為骨折瀑布的理由，這群病人擁有高再發性骨折風險。

【骨鬆Q&A 029】什麼是『骨折瀑布 Fracture Cascade』?

 

高骨折風險病人治療分析

1. 腰椎 :

早期資料 :

1. ALN    phase III trial
2. DMab  FREEDOM trial 【骨鬆Q&A 019】
3. TPTD   FPT          【骨鬆Q&A 024】

最新資料 :

VERO trial            【骨鬆Q&A 021】

1. 髖骨 :

Adolfo 2019一月 Bone【骨鬆Q&A 046】

 

早期的研究，我們複習一下。當然，藥物適用的治療對象，需與當初研究的對象有關，才能證實藥物對該類患者確實有效。

從破骨抑制劑的相關研究中即可窺見，破骨抑制劑治療雖有效，但可能較不適合重度骨鬆患者。

 

 

 

 

 

以雙磷酸鹽類的 ALN 為例，Alendronate Phase III Trial 是 1995 年由 Liberman 等人發表在新英格蘭醫學期刊的文獻，探討ALN對停經後婦女骨密度及骨折發生率的影響。

 

 

 

研究結果如圖所示，受試者的骨質量密度（BMD）隨著用藥時間而有所改善，

以 10 mg 的 ALN 與安慰劑組相比，不論是腰椎、股骨頸、股骨轉子等處都有5% 以上的改善。特別是腰椎，改善比率趨近9%。代表 10 mg 的 ALN  確實能有效改善患者的 BMD。

 

 

但我們也可以發現到 : 曾經發生骨折的患者，再發生新脊椎骨折的比例均較高。

前面提過，本研究絕大多數的患者，是沒有骨折史的患者，ALN 雖可以降低這類患者新脊椎骨折的相對風險降低 50% (RRR 50%)，但對於重度骨鬆患者，ALN 僅能降低新脊椎骨折的相對風險 29.9%。

這類重度骨鬆患者，發生新脊椎骨折的風險較高，但 ALN 對此類患者的效果似乎不如對輕中度骨鬆患者的效果佳。(29.9% VS 50%)

 

 

 

從受試者基線分析中，可以很明顯的看到受試者的平均年齡 64 歲，屬於停經後婦女。整個研究收錄的受試者，只有約 1 / 5 的受試者曾有過脊椎骨折的病史，也就是說，該研究並非以重度骨鬆患者為主，而著重於輕或中度骨質疏鬆症患者。

 

 

看看 DMab 的相關研究。2009 年的 FREEDOM 研究證明 DMab  可用於治療停經婦女的骨質疏鬆症。

 

【骨鬆Q&A 019】什麼是 FREEDOM trial ?

【骨鬆Q&A 020】什麼是FREEDOM 10 years trial ?

 

 

 

整體而言，FREEDOM 結果顯示，DMab 治療 36 個月後，患者的腰椎 BMD  增加 9.2%，髖骨 BMD 增加  6%。

 

 

研究的主要療效終點為新脊椎骨折發生風險，DMab 組能降低 4.9% 絕對風險 。而研究的次要療效終點為非脊椎骨折風險及髖骨骨折風險，DMab 也可顯著降低絕對風險 1.5% 及 0.5%。

整體而言，FREEDOM 研究證實，對於輕中度的骨鬆患者，DMab 的療效是相當顯著的。

但同樣的，FREEDOM 研究的設計，僅約 1/5 患者有脊椎骨折病史，DMab 對於曾發生過脊椎骨折的重度骨鬆患者，還須進一步的研究才能知道其療效。

 

 

從收錄患者的基本資料可得知，受試者平均年齡 72 歲，為停經後婦女。

同樣地，其研究納入的對象也並非重度骨質疏鬆症患者，僅約23%患者曾經發生過脊椎骨折。

甚至期研究設計直接排除重度骨鬆患者：也就是 BMD < -4，或曾發生任何嚴重脊椎骨折或超過 2 次中度脊椎骨折患者。

非常明顯地，從研究設計就可看出，FREEDOM 研究結果是否適用於重度骨鬆患者可能還需進一步分析討論。

 

 

 

 

前面提到2種破骨抑制劑，其研究對象都並非特別針對重度骨鬆患者，重度骨鬆患者均僅佔1/5。

因此，破骨抑制劑對於重度骨鬆患者的治療結果，可能還不是那麼明確。

但前面也提過，重度骨鬆患者真正需要的治療，本來就不是抑制骨質流失，而應該是增加骨質密度。

造骨促進劑 TPTD 是一種能增加骨質密度的骨鬆治療藥物。

我們從他的相關研究來探討，TPD是否較適合用於重度骨鬆患者。

這是 2001 年於 NEJM 發表的研究，內容是關於 Teriparatide  用於停經婦女的結果。

 

【骨鬆Q&A 024】什麼是FPT（Fracture Prevention Trial）trial ?

 

 

 

這個研究收錄 1000 多位停經婦女，平均年齡 70 歲，與之前研究收錄的對象相同，都是停經婦女。

患者的腰椎 T-score 為 -2.6 ，符合骨質疏鬆症的診斷。

值得特別注意的是，無論接受安慰劑或 TPTD 治療，研究的受試者絕大多數都曾發生脊椎骨折，其中約 6 成患者有超過 2 個骨折，3 成患者有 1 個骨折，僅約 10% 患者從未發生脊椎骨折!!

還記得嗎? 之前破骨抑制劑的研究設計顯示，受試者大多為無骨折史患者。而成骨促進劑 TPTD 的研究設計，則大量收錄有骨折病史的患者。二類藥物的研究對象，可說是完全不同!!

 

 

 

至研究結束時，TPTD患者的腰椎骨密度顯著高出 placebo 治療患者 10 %。證實 TPTD確實能有效改善『重度骨鬆患者』的腰椎骨密度

 

 

 

此外，持續追蹤研究更發現，到第 50 個月後，Teriparatide 組患者的非脊椎脆弱性骨折發生率僅 8.5%，較 placebo 的 13.3% 低 38%。證實 TPTD 對重度骨鬆患者的長期療效。

總而言之，TPTD 的研究對象主要為曾發生過脊椎骨折的重度骨鬆患者。研究結果顯示，相較於安慰劑， TPTD 治療組的患者不但腰椎骨密度顯著改善10%、新脊椎骨折發生風險相對降低 65%、中重度脊椎骨折風險降低 90%，連全部脆弱性骨折風險也相對降低 53%。證實 TPTD  對於重度骨鬆患者具有顯著療效。

 

 

小魏醫師總結，重度骨鬆患者的治療，建議以增加骨密度為優先。破骨抑制劑的作用機轉為減少骨質流失，其相關研究對象僅 20~23% 為曾發生脊椎骨折的重度骨鬆患者。破骨抑制劑對重度骨鬆患者的療效還須進一步的研究證實。

相對地，TPTD 為台灣衛生福利部核准的造骨促進劑，研究對象以曾發生過骨折的重度骨鬆患者為主。且研究結果證實，TPTD 確實可顯著改善重度骨鬆患者的骨密度及骨折風險。

因此，從 EVIDENCE-BASE 的角度來看，醫師在為重度骨鬆患者選擇治療藥物時，建議優先考慮研究對象同為重度骨鬆患者的 Teriparatide，才能確實達到滿意的治療效果。為了更直接與其他藥物比較

以上是針對以前的研究做出分析，Kendler DL 針對嚴重骨質疏鬆病患，設計了藥物頭對頭（head-to-head）的比較。希望真實展現藥物對嚴重骨質疏鬆症病患的治療，於2017發表VERO trial。

【骨鬆Q&A 021】什麼是VERO trial ?